Среди полусинтетических пенициллинов важную роль в свое время сыграли метициллин, оксациллин, диклоксациллин и другие "антистафилококковые" антибиотики, обладающие устойчивостью к продуцируемым микробами~б- лактамазам (пенициллиназам). Пенициллиназо- продуцирующие штаммы в 15-80 раз более чувствительны к метициллину, чем к бензил- пенициллину, в то время как последний превосходит полусинтетические препараты по активности против других чувствительных к нему микроорганизмов. Наибольшая "антистафилококковая" активность присуща диклоксациллину, другие антибиотики этой группы примерно одинаково эффективны, но отличаются по кислотоустойчивости парантерально используются метициллин и нафциллин). Последний обеспечивает в ЦНС концентрацию, достаточную для лечения стафилококкового менингита.
Спектровые недостатки этих, а также природных пенициллинов были в определенной мере устранены после создания ампициллина, давшего начало пенициллинам широкого спектра действия. Помимо кокков (за исключением стафилококков), ампициллин и его эфиры подавляют большинство грамотрицательные возбудителей (минимальная ингибирующая концентрация - МИК около 1,5 мкг/мл), кроме синегнойной палочки, клебсиеллы, серраций и некоторых других. Из эфиров, которые гидролизуются в ампициллин в процессе всасывания в организме, пролонгированным эффектом обладает бакапмициллин (2 раза в сутки); Амоксициллин отличается меньшей активностью при шигеллиозе и более продолжительным действием. Свойства пенициллинов разных групп объединяет комбинированный препарат ампиокс (ампициллин + оксациллин). К сожалению, карбенициллин и другие так называемые "антипсевдомонадные" антибиотики в наши дни не проявляют достаточной активности против большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Выделяют также полусинтетические пенициллины с преимущественной активностью против грамотрицательных микроорганизмов, предназначенные для борьбы с энтеробактериями (табл. 1). Примечательно, что они связываются с иными "Рецепторами" (ПСБ) микробной клетки, нежели другие пенициллины, поэтому проявляют синергизм при комбинировании с р-лактамными антибиотиками. Как и 'антипсевдомонадные" пенициллины, они применяются парентерально 4-6 раз в сутки.
Круг показаний для применения антибиотиков группы пенициллина довольно широкий и, помимо инфекций дыхательного тракта, вклю- чает в себя бактериальный эндокардит, бакте- риальный менингит, гнойно-септические забо- левания кожи, мягких тканей и малого таза, различные формы гонококковой инфекции и сифилис, лептоспироз, газовую гангрену и некоторые другие. Однако в связи с многолетним применением и развитием к ним резистентности ранее чувствительных возбудителей требуется применение пенициллинов в "мегадозах", что осуществимо в связи с их низко токсичностью. Так обычным является использование бензилпе- нициллина натриевой соли в суточных дозах 15- 25 млн ЕД, причем доказано, что только при превышении этих доз возникает реальная угроза нарушений кроветворения, нефропатии, нейро- токсических и некоторых других тяжелых осложнений, особенно у пожилых и у больных с нарушениями выделительной функции почек. Именно пенициллины рассматриваются в качестве антибиотиков выбора на всех сроках беременности. К сожалению, неотъемлемый спутник пенициллинов - аллергические реакции, которые бывают замедленного и немедленного типов, проявляются как правило крапивницей (вероятность развития анафилактческого шока не более 0,04%)и требуют определения индивидуальной чувствительности к препаратам группы.
Общий недостаток пенициллинов, да и практически всех современных антибиотиков, заключается в их недостаточной эффективности против стафилококков. Обусловлено это не столько продукцией пенициллиназы, сколько способностью стафилококков изменять структу- ру и аффинитет ПСБ (особенно, ПСБ2), дефици- том продуцирования бактериями аутолити- ческих ферментов, которые активируются пенициллинами, нарушением проникновения антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно- вением альтернативных путей метаболизма клетки бактерий, на которые не влияют анти- биотики и некоторыми другими механизмами. Столь множественные механизмы изменчивости стафилококков привели к тому, что от 20 до 50% из них являются не только (бензил) пеницил- линорезистентными, но и метициллинорезистентными. И если для подавления первых МИК метициллина составляет 4-6 мкг/мл, то для ингибирования вторых — свыше 12,5 мкг/мл?
