Наиболее распространённой моделью трансплантации печени является ортотопический метод, так как он создаёт для трансплантата нормальные анатомические условия, обеспечивает возможность восстановления оттока желчи в кишечник.

Впервые ортотопическую пересадку печени у собаки осуществили американские учёные Ф. Мур и Т. Страцил в 1959 году. Их опыты позволили сделать вывод, что, несмотря на технические трудности и рискованность для реципиента, донорская печень способна длительно и нормально функционировать, а, кроме того, отторгаться организмом гораздо реже, чем почки, сердце и большинство других органов. Так, одна из собак прожила с пересаженной печенью 11 лет.

Позднее в Денвере и Бостоне выполнили ещё 6 операций. Однако все больные погибли, не прожив и двух недель.

При гетеротопической пересадке собственная печень больного сохраняется, а добавочную помещают либо в левое подреберье (селезёнка, а иногда и почка реципиента удаляются), либо в подпочечное пространство, либо в полость таза. Такая пересадка технически легче осуществима, сопровождается значительно меньшим операционным риском и не связана с резким нарушением обменных процессов. В тоже время она имеет значительные недостатки. Прежде всего, две печени в организме начинают "соперничать"… Возникает так называемая "субстратная конкуренция" между трансплантатом и собственной печенью больного. В результате одна из печеней полностью перестаёт функционировать, атрофируется и замещается соединительной тканью.

Кроме того, в брюшной полости трудно найти место для второй печени, и поэтому приходиться удалять селезёнку или почку. Необходимо так же чтобы донор был гораздо меньше реципиента, и его печень была небольших размеров. Наконец ненормальное положение печени в брюшной полости приводит к лёгочным осложнениям, нарушению функции печени из-за перегибов сосудов. Развиваются тромбы, резко ухудшающие результаты трансплантации.

Гетеротопическая пересадка печени впервые в эксперименте была произведена С. Уэлчем в 1955 году.

Он разместил трансплантат ниже собственной печени животного. Операция прошла удачно, однако через неделю новая печень погибла, и её пришлось удалить.

В клинической практике гетеротопическая пересадка печени была осуществлена 3 ноября 1964 года. Хирург из Миннеаполиса К. Апсолон пересадил 13-месячному ребёнку с грубым врождённым дефектом желчных протоков печень 2,5-летнего донора, погибшего от врождённой аномалии сердца. Трансплантат был помещён на место удалённой селезёнки. Ребёнок умер на 13-й день после операции от инфекционных осложнений, однако пересаженная печень работала нормально.

В институте трансплантологии и искусственных органов под руководством Э. Гальперина разработана методика внебрюшинной гетеротопической пересадке левой доли печени. Преимущества метода заключаются в сравнительной технической простоте операционного вмешательства и в снижении угрозы серьёзных осложнений. Он позволяет так же удалять орган при потере им функции и проводить повторную трансплантацию.

Таким образом, по единодушному мнению исследователей, неудачи связанные с ортотопической пересадкой, были главным образом необратимые изменения в донорской печени, которые вызваны, как правило, кислородным голоданием.

Значительная трудности орто- и гетеротопических пересадок печени сопряжены с поиском подходящего донора. Высокая чувствительность печени обуславливает то, что трансплантация может быть успешной, лишь, когда орган взят у донора с ещё бьющимся сердцем, то есть гибель установлена по критерию "мозговой смерти".