Дифференциальная диагностика миеломной болезни проводится в зависимости от её формы. Множественную очаговую форму следует отличать от остеолитических метастазов рака. Форма и размеры очагов деструкции могут быть сходными. Учитывая наличие опухоли в анамнезе, локализацию очагов, изменения со стороны крови и мочи можно отдифференцировать метастазы рака от миеломы. Множественная поротическая форма характеризуется системным остеопорозом. Отдельные очаги деструкции могут отсутствовать. Такие больные обычно обращаются к врачу после наступления патологического перелома тел позвонков. При дифференциальном диагнозе с патологическими переломами на почве остеодистрофии позвоночного столба учитывается общее состояние больного ( при миеломной болезни оно тяжелое), изменения крови (лейкоцитоз, высокая СОЭ, нарастающая анемия), мочи (белок, цилиндры).

Солитарную миелому следует отличать от гигантоклеточной опухоли, гемангиоэндотелиомы, солитарного метастаза. Все эти заболевания могут дать сходную клинико-рентгенологическую симптоматику, поэтому диагноз устанавливается на оснавании гистологического исследования.