После открытия наркотических свойств диэтилового эфира и хлороформа начался активный поиск других средств, оказывающих обезболивающее дейст­вие. В 1863 г. внимание хирургов снова было привлечено к закиси азота. Колтон, опыты которого в свое время подали Уэллсу мысль о применении закиси азота для обезболивания, организовал в Лондоне ассоциацию дантистов, которые применяли этот газ в зубоврачебной практике. Однако даже в этой области закись азота использовали сравнительно редко. Широкое внедрение ее в хи­рургическую практику началось в 1868 г., когда Эндрю предложил вдыхать за­кись азота в смеси с кислородом. В нашей стране первым стал систематически применять и изучать закись азота С. К. Кликович, результатом работы которого с этим анестетиком явилась в 1881 г. его диссертация.

В 1895 г. в хирургическую практику вошел хлорэтиловый наркоз. Некото­рые хирурги использовали хлорэтил в смеси с хлороформом, эфиром или одно­временно с обоими анестетиками.

Последние десятилетия XIX в. ознаменовались появлением принципиально новых средств и методов хирургического обезболивания. Первым шагом в этом направлении было открытие В. К. Анрепом в 1879 г. и Коллером в 1884 г. местно-анестетического действия кокаина. На основе его применения были разработаны методы терминальной и инфильтрационной местной анестезии. Существенным препятствием для широкого внедрения в практику местного обезболивания в то время была высокая токсичность кокаина.

В 1898 г. Вир, введя раствор кокаина в субарахноидальное пространство, впервые осуществил один из вариантов регионарной анестезии, за которым впо­следствии закрепилось название спинномозговой анестезии. Из русских хирур­гов о своем опыте применения спинномозговой анестезии первым сообщил Я. Б. Зельдович в 1900 г.

Появление эффективных методов обезболивания наряду с реализацией на практике учения об антисептике и асептике, как и предполагал Н. И. Пирогов, открыло перед хирургами широкие возможности. Во второй половине XIX в. хирургия достигла более значительных успехов, чем за многие предшествовавшие столетия. В процессе развития хирургии, по мере освоения более сложных операций требования к анестезиологическому обеспечению их возрастали.

В 1902 г. профессор Военно-медицинской академии Н. П. Кравков пред­ложил проводить наркотизацию с помощью гедонала, который является неинга­ляционным средством. Впервые это средство было апробировано в хирургиче­ской клинике академии, которой руководил проф. С. П. Федоров. Сначала гедонал, введенный парентерально, дополняли ингаляцией хлороформа (1903), а затем (1909) стали использовать его у нас без комбинации с другими нарко­тическими средствами. Этот принципиально новый метод наркоза оказался весь­ма эффективным. С ним связан первый этап на пути внедрения в практику не­ингаляционного наркоза. В 1926 г. на смену гедоналу пришел авертин. В 1927 г. была предпринята попытка использования для внутривенного наркоза перноктона — первого наркотического средства барбитурового ряда.

Наиболее значительный успех в развитии неингаляционной общей анесте­зии связан с появлением производных барбитуровой кислоты — натрия эвипана (1932) и тиопентал-натрия (1934). Эти два барбитурата в 30—40-х годах по­лучили высокую оценку и в течение многих лет были основными неингаляционными общими анестетиками. В нашей стране в изучение и внедрение в практику барбитурового наркоза большой вклад внес И. С. Жоров.